Der Sohn einer alten mecklenburgischen Gutsbesitzerfamilie studierte in Paris Musik. Von der Revolution 1830 vertrieben, kehrte er nach Mecklenburg zurück. Flotow komponierte zahlreiche Kammer- und Orchestermusiken.

Wenig später zog es ihn wieder nach Paris. Dort feierte er große Erfolge mit seinen Opern. 1847 entstand seine Oper "Martha". In den beiden folgenden Jahren hielt er sich wieder auf dem Familiengut in Mecklenburg auf. Flotow komponierte "Die Großfürstin", "Rübezahl", "Hilda" u.a.

1856 wurde er Intendant des Hoftheaters und der Hofmusik von Schwerin. Zu den Einweihungsfeierlichkeiten des Schweriner Schlosses komponierte er die Oper "Johann Albrecht". Wegen bürokratischer Querelen verließ er Schwerin 1863 und ging wieder nach Paris.

Ab 1868 lebte er auf seinem Landgut bei Wien und zog 1880 endgültig auf sein Gut Heiligenkreuzberg bei Darmstadt.